Redacción Ciencia.- Un equipo de científicos mexicanos y estadounidenses ha identificado una vía inmunitaria clave en el desarrollo de la inflamación que provoca la enfermedad degenerativa de Huntington, lo que abre la puerta al desarrollo de terapias para ralentizar sus peores síntomas.

Qué es el Huntington

El trastorno Huntington está causado por una mutación en el gen HTT (en el cromosoma 4), que produce una proteína alterada llamada huntingtina. Su incidencia se estima entre 5 y 10 casos por cada 100.000 habitantes.

La enfermedad destruye progresivamente las células nerviosas, lo que afecta a la coordinación, la memoria, el estado de ánimo y la capacidad de pensar con claridad.

En estos momentos hay tratamientos para controlar los síntomas, pero ninguno ralentiza o frena la enfermedad. De lo que sí hay cada vez más evidencia es de que está causada por la inflamación crónica del cerebro.

La vía cGAS-STING

Ahora, una investigación recogida en la revista Proceedings de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos describe una vía inmunitaria clave (cGAS-STING) para frenar la destrucción de células nerviosas que provoca este trastorno.

La vía cGAS-STING

Dos proteínas fundamentales
La vía molecular cGAS-STING forma parte del sistema de defensa inmunitaria innato del organismo humano. Su función es detectar ADN dañado o mal ubicado dentro de las células (algo que puede ocurrir durante una infección o un momento de estrés, entre otros) y desencadenar inflamación como forma de proteger el cuerpo.

El proceso comienza cuando una proteína llamada cGAS detecta ADN anómalo en el interior de una célula y produce una molécula de señalización denominada cGAMP, que, a su vez, activa otra proteína conocida como STING; de ahí el nombre de la vía cGAS-STING.

La proteína STING activa genes relacionados con la respuesta inflamatoria y, aunque es importante para luchar contra las infecciones, si trabaja de forma excesiva, puede provocar inflamación crónica y daño celular.

Investigaciones previas han constatado cómo una vía cGAS-STING “hiperactiva” puede ser el desencadenante de un cáncer, de la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, la ELA u otras afecciones neurodegenerativas, como Huntington.

Pruebas en ratones

Para investigar su contribución a esta última, los investigadores eliminaron la proteína cGAS en un modelo de ratón humanizado con la enfermedad de Huntington y realizaron un seguimiento a largo plazo.

Los ratones sin cGAS mostraron mejoras notables en la coordinación motora, el equilibrio y la movilidad. Los exámenes del tejido cerebral revelaron que sus niveles de inflamación eran mucho más bajos en regiones clave afectadas por la enfermedad de Huntington, y que su preservación neuronal fue mayor.

Análisis posteriores evidenciaron que el bloqueo de la producción de proteína cGAS restablecía patrones saludables de actividad génica relacionados con la señalización cerebral y la comunicación celular en los ratones enfermos.

Fármacos prometedores

Fármacos prometedores
En una segunda fase del estudio, los científicos probaron, también en ratones, un fármaco llamado H-151, que inhibe la proteína STING, un componente posterior de la misma vía inmunitaria.

El tratamiento mejoró el rendimiento motor, redujo la atrofia cerebral y disminuyó la actividad inflamatoria en los ratones con enfermedad de Huntington.

Los investigadores creen que el daño crónico en el ADN y el estrés mitocondrial en la enfermedad de Huntington estimulan en exceso la vía cGAS-STING, desencadenando una inflamación perjudicial que acelera la pérdida neuronal.

«En lugar de actuar directamente sobre la proteína huntingtina que ha mutado, nuestro hallazgo apunta a una estrategia más sencilla y accesible: bloquear la vía inflamatoria cGAS-STING con fármacos para lograr frenar o ralentizar la enfermedad», afirma uno de los autores, Srinivasa Subramaniam, investigador médico en la Universidad Atlántica de Florida.

Próximo paso clínico

Aunque habrá que hacer ensayos clínicos y estudios adicionales, los investigadores consideran que la aparición de nuevos inhibidores orales de cGAS-STING, ya en fase de desarrollo, podría ser clave para poder aspirar a ralentizar este trastorno neurodegenerativo, en lugar de simplemente controlarlo, como ocurre ahora.

En el estudio han participado investigadores del Instituto Nacional de Cardiología Chávez, de Ciudad de México, y de la Universidad Autónoma de México.